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2015年执业药师资格考试
《专业知识一》
药用辅料
药用辅料系指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是除了活性成分以外，包含在药物制剂中的在安全性方面已进行了合理评估的物质。药用辅料是指在制剂处方设计时，为解决制剂成型性、有效性、稳定性及安全性而加入处方中的除主药以外的一切药用物料的统称。
药用辅料的作用与应用原则
(1)药用辅料的作用
药物是决定制剂疗效的决定性因素，而药物剂型对药物的应用和疗效发挥有着关键性的作用。
①赋型
②使制备过程顺利进行
③提高药物稳定性
④提高药物疗效
⑤降低药物毒副作用
⑥调节药物作用
⑦增加病人用药的顺应性
(2)药用辅料的应用原则
①满足制剂成型、有效、稳定、安全、方便要求的最低用量原则。
即用量恰到好处，用量最少不仅可节约原料，降低成本，更重要的是可以减少剂量。
②无不良影响原则。
即不降低药物疗效，不产生毒副作用，不干扰制剂质量监控。
药用辅料的分类
(1)按来源分类：依据来源不同，药用辅料可分为天然物质、半合成物质和全合成物质。
(2)按作用与用途分类：药用辅料在制剂中有60余种，包括溶剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、助悬剂、乳化剂、润湿剂、发泡剂、消泡剂、填充剂、吸收剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料、增塑剂、pH调节剂、抗氧剂、渗透压调节剂、螯合剂、渗透促进剂、增稠剂、保湿剂、抛射剂、缓控释材料等。
(3)按给药途径分类，药用辅料可分为日服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸人给药用和眼部给药用等。同一辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
药用辅料的一般质量要求
(1)按来源分类：依据来源不同，药用辅料可分为天然物质、半合成物质和全合成物质。
(2)按作用与用途分类：药用辅料在制剂中有60余种，包括溶剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、助悬剂、乳化剂、润湿剂、发泡剂、消泡剂、填充剂、吸收剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料、增塑剂、pH调节剂、抗氧剂、渗透压调节剂、螯合剂、渗透促进剂、增稠剂、保湿剂、抛射剂、缓控释材料等。
(3)按给药途径分类，药用辅料可分为日服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸人给药用和眼部给药用等。同一辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
①药用辅料必须符合药用要求，供注射剂用的应符合注射用质量要求。
②药用辅料应通过安全性评估，对人体无毒害作用，化学性质稳定，不与主药及其他辅料发生作用，不影响制剂的质量检验。
③药用辅料的安全性以及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求。包括与生产工艺及安全性有关的常规试验（如性状、鉴别、检查、含量测定等）项目及影响制剂性能的功能性试验（如黏度等）。
④根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。
二、药物稳定性及药品有效期
药物稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。通过稳定性试验，考察药物不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下制剂特性随时间变化的规律，以认识和预测制剂的稳定趋势，为制剂生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。
1.化学不稳定性是指药物由于水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧，以及药物相互作用产生的化学反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
2.物理不稳定性是指制荆的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂物理性能的变化，不仅使制剂质量下降，还可以引起化学变化和生物学变化。
3.生物不稳定性是指由于微生物污染滋长，引起药物的酶败分解变质。可由内在和外部两方面的因素引起。内在因素主要系指某些活性酶的作用，使某些成分酶解。其外部因素一般是指制剂由于受微生物污染，引起发霉、腐败和分解，其结果可能产生有毒物质，降低疗效或增加毒副作用，使服用剂量不准确，甚至不能供药用，危害性极大。
药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同，外界环境不同，可发生不同类型的降解反应，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。药物的降解过程比较复杂，有时一种药物可能同时或相继产生两种或两种以上的降解反应。
l.水解
(1)酯类药物的水解：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后，易发生水解反应，在H+或OH或广义酸碱的催化下，反应还可加速。
(2)酰胺药物的水解：酰胺类药物水解后生成酸与胺。
(3)其他药物的水解
酯的水解-普鲁卡因
酰胺的水解-青霉素
2.氧化
氧化也是药物降解的主要途径之一。失去电子为氧化，脱氢也为氧化。药物氧化分解通常是自氧化过程，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。药物的氧化过程与化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量。
3.其他反应
(l)异构化：异构化分为光学异构和几何异构两种。
(2)聚合：是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。
(3)脱羧：前面提到的普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧也属于此类反应。
影响药物制剂稳定性的因素
1.处方因素对药物制剂稳定性的影响
2.外界因素对药物制剂稳定性的影响
处方因素对药物制剂稳定性的影响
(1)pH的影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。
确定最稳定的pH（以pHm表示）是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。
(2)广义酸碱催化的影响：许多药物处方中，往往需要加人缓冲剂。缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
(3)溶剂的影响：溶剂对药物稳定性的影响比较复杂，其对药物的水解影响较大。
(4)离子强度的影响：制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如电解质调节等渗，抗氧剂防止药物的氧化，缓冲剂调节溶液pH等。
(5)表面活性剂的影响：一些容易水解的药物，加人表面活性剂可使稳定性增加。
(6)处方中基质或赋形剂的影响：一些药物的稳定性与制剂处方的基质有关。
外界因素对药物制剂稳定性的影响
(1)温度的影响：温度升高，反应速度加快。
(2)光线的影响：光线提供的能量可激发氧化反应，光敏感物质受辐射（光线）作用使分子活化而光化降解
(3)空气（氧）的影响：大多数药物的氧化反应往往是含自由基的自氧化反应，少量的氧就能引发反应的开始。
(4)金属离子的影响：微量金属离子缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度，对自氧化反应有明显的催化作用促进氧化的作用。
(5)湿度和水分的影响：空气湿度与物料含水量对固体药物制剂的稳定性有较大影响。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。一般水分含量在l%左右比较稳定，水分含量越高分解越快。
(6)包装材料的影响：包装材料与制剂稳定性的关系十分密切，特别是直接接触药品的包装材料。玻璃、塑料、金属和橡胶均是药剂上常用的材料。包装设计既要考虑外界环境因素也要考虑包装材料与制剂成分的相互作用对制剂稳定性的影响，否则最稳定的处方、剂型也得不到安全有效的产品。
药物制剂稳定化方法
1.控制温度
2.调节pH
3.改变溶剂
4.控制水分及湿度
5.遮光
6.驱逐氧气
7.加入抗氧剂或金属离子络合剂
8.稳定化的其他方法
(1)改进剂型或生产工艺：①制成固体制剂②制成微囊或包台物③采用直接压片或包衣工艺。
(2)制备稳定的衍生物：药物的化学结构是决定制剂稳定性的内因，不同的化学结构具有不同的稳定性。
(3)加入干燥剂及改善包装
药物稳定性试验方法
l.影响因素试验亦称强化试验，是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料的选择、贮存条件的确定等提供依据。
2.加速试验，为了能在较短时间内预测产品在常温条件下的质量稳定情况，在超常试验条件下进行试验，以预测药品在常温条件下的稳定性。
3.长期试验（留样观察法），将样品在接近实际贮存条件下贮藏，每隔一定时间取样，按规定的考察项目，观察测试样品的外观质量和内在质量
药品有效期
药品有效期是指该药品被批准使用的期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限，它是控制药品质量的指标之一。
药品标签中的有效期应当按照年、月、日的顺序标注，年份用四位数字表示，月、日用两位数表示。其具体标注格式为“有效期至×x××年××月”或者“有效期至xxx×年××月××日”；也可以用数字和其他符号表示为“有效期至xxx×××”或者“有效期至××××／××／××”等。
三、药物制剂配伍变化和相互作用
（一）药物的配伍变化和配伍禁忌
（二）药物配伍变化的类型
（三）注射液的配伍变化
（四）配伍禁忌的预防与配伍变化的处理
药物的配伍变化和配伍禁忌
1.药物配伍使用的目的
(l)利用协同作用，以增强疗效：如复方阿司匹林片、复方降压片等。
(2)提高疗效，延缓或减少耐药性：如阿莫西林与克拉维酸配伍、磺胺药与甲氧苄氨嘧啶联用。
(3)利用拮抗作用，以克服某些药物的不良反应：如用吗啡镇痛时常与阿托品配伍，以消除吗啡对中枢的抑制及对胆道、输尿管和支气管平滑肌的兴奋作用。
(4)预防或治疗合并症或多种疾病。 |