第七节 抗菌药物

一、抗生素类抗菌药
抗生素定义
某些微生物的代谢产物或合成的类似物
–在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活
–对宿主不会产生严重的毒性
使用抗生素中的9大误区
★误区1：抗生素=消炎药
★误区2：抗生素可预防感染
★误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素
★误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好
★误区5：使用抗生素的种类越多，越能有效地控制感染
★误区6：感冒就用抗生素
★误区7：发烧就用抗生素
★误区8：频繁更换抗生素
★误区9：一旦有效就停药
抗生素的四种主要的作用机制
（1）抑制细菌细胞壁的合成。 β-内酰胺抗生素（青霉素类或头孢菌素类）。
（2）干扰蛋白质的合成。四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素。
（3）与细胞膜相互作用 多黏菌素和短杆菌素
（4）抑制核酸的转录和复制 利福霉素类
合理应用抗感染药物的三个要素
（一）对临床微生物学的了解
（二）对抗感染药物的了解
（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解
β-内酰胺环
四原子内酰胺环的抗生素

β-内酰胺环的作用
四元环张力较大
–使化学性质不稳定
–易发生开环导致失活
–发挥生物活性的必需基团
– β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用
–抑制细菌的生长
β-内酰胺类抗生素通过抑制粘肽转肽酶，破坏细菌细胞壁的合成，抑制细菌的生长

β-内酰胺的分类
经典
–青霉素（西林）类（Penicillins）——XX西林
–头孢菌素类（Cephalosporins）——头孢XX


（1）两类药物分子中均含有四元的β-内酰胺环，青霉素为β-内酰胺环与四氢噻唑环合并的结构，而头孢菌素则为β-内酰胺环和氢化噻嗪环合并的结构，因而青霉素及头孢菌素结构中的β-内酰胺环比单个的β-内酰胺环张力小，更加稳定。
（2）两类药物分子中均含有羧基，并均为2位羧基。均具有酸性，能与碱金属如钾、钠形成水溶性盐或普鲁卡因等有机碱形成有机盐，其有机酸盐可使稳定性有所提高。
（3）两类药物分子中均含有可与各种酰基取代形成半合成β-内酰胺类抗生素的氨基，青霉素族抗生素在6位，头孢菌素族在7位，分别被称为6-氨基青霉素烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。
（4）两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。
（5）6-APA和7-ACA是β-内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本结构，通过对二者6位和7位侧链不同酰基的引入，可调节其抗菌谱对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。
抗生素作用机制：
抑制细菌细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素对哺乳动物无影响，具有较高的选择性。革兰阳性菌（G+）的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌（G-）高，青霉素一般对革兰阳性菌的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的问题。

青霉素钠

β-内酰胺环骈氢化噻唑环
是从青霉菌培养液中分离得到的第一个用于临床的β-内酰胺类抗生素，主要用于革兰氏阳性菌(G+)。发酵时加入苯乙酸或苯乙酰胺为前体，提高产量。
延长青霉素体内作用时间
1.与丙磺舒合用：降低青霉素排泄速度
2.与分子量较大的胺制成难溶性盐：
如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素
3.将青霉素的羧基酯化
青霉素钠的性质
游离的青霉素是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机
溶剂(乙酸丁酯)
临床上常用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性，其水溶
液在室温下不稳定易分解。因此用其粉针剂现配现用。
易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破
裂，导致青霉素失效或产生药效。
β-内酰胺抗生素的过敏原
β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性之分：
外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。如青霉素的青霉噻唑高聚物等
过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基
青霉素钠的缺点
对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；
抗菌谱比较狭窄，主要用于革兰氏阳性菌。
易产生耐药性（细菌能产生β-内酰胺酶）
有严重的过敏性反应。
化学性质不稳定等
半合成青霉素衍生物
耐酸的半合成青霉素 （侧链有吸电子基团，如非奈西林、丙匹西林）
耐青霉素酶的半合成青霉素（侧链引入体积较大基团，苯唑青霉素类衍生物既耐酸又耐酶，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林）
广谱的半合成青霉素 （侧链引入极性基团，氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林）
氨苄西林

第一个用于临床的β-内酰胺类广谱青霉素。共有四个手性碳，有旋光。临床用右旋体。结构中有游离氨基侧链容易发生聚合反应。
氨苄西林的性质
侧链为苯甘氨酸，具有α-氨基酸性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色；还具有肽键结构，可发生双缩脲反应开环，使碱性酒石酸铜还原显紫色。
有耐酸作用，水溶液或碱性不太稳定，除会发生青霉素的各种分解反应外，还使β-内酰胺开环发生聚合反应。
阿莫西林